Sinopsis:
La película comienza en una isla, cuando un grupo de científicos de Giovanni están trabajando en un laboratorio secreto, intentando crear el Pokémon más fuerte del mundo. Para ello, han tomado el ADN de una muestra de cabello fosilizada (descubierta en el Amazonas) del legendario Pokémon Mew, utilizando su código genético crear a Mewtwo.

Desconociendo los poderes de su creación, los científicos y su laboratorio son destruidos por el naciente Mewtwo. Furioso con sus creadores, Mewtwo jura vengarse del mundo.

Ash Ketchum está relajándose junto a sus amigos, Misty y Brock, cuando es retado a una batalla Pokémon por un novato entrenador. Ash, ayudado por su Pokémon favorito, Pikachu, derrota fácilmente al entrenador. Un holograma de una bella chica aparece, invitando a Ash a una fiesta que se llevará a cabo en el palacio de la Nueva isla, cuyo anfitrión es el "mejor entrenador de Pokémons del mundo.

Ellos aceptan la invitación. Entre tanto, el Team Rocket miran en secreto el holograma y también quieren ir a la fiesta. Todos los entrenadores invitados se reúnen en el puerto en espera del bote que los llevará a la Nueva Isla. Un huracán provoca que el puerto sea cerrado, pero algunos entrenadores (incluyendo a Ash, Misty, Brock y el Team Rocket) utilizan a sus Pokémons para cruzar las peligrosas aguas.

Una vez en el castillo, los tres entrenadores son llevados a un gran salón por la enfermera Joy, la chica del holograma.
Ella le presenta a los entrenadores a su anfitrión Mewtwo, el Pokémon entrenador, que les cuenta sus planes de apoderarse del planeta utilizando una raza especialmente creada de Pokémon mejorados.

Entonces saca a sus Pokémons (Venusaur, Charizard, Blastoise) y los prueba con los de los otros entrenadores y hace una a apuesta, si gana se lleva todos los Pokémon de los entrenadores. Efectivamente perdieron y se llevo a todos los Pokémons para clonarlos pero Ash siguió a Pikachu y lo rescato pero sin evitar que lo clonaran.

Entonces aparece Mew y Mewtwo comienza a luchar contra él para medir sus fuerzas. En ese momento salen todos los Pokémons clonados y no clonados y comienzan a pelear menos Pikachu, que no quiere pelear porque dice que los Pokémons no deben pelearse mientras el otro Pikachu le esta dando una paliza. Entonces Ash que no puede resistirlo más, se interpone entre el ataque de Mew y Mewtwo y queda petrificado.

Todos se quedan tristes y Mewtwo comprende lo que le estaban intentando decir todo el rato. Con las lagrimas de todos los Pokémons presentes, Ash vuelve a la vida y Mewtwo les hace olvidar todo esto y con sus Pokémons mejorados se va a una Isla.

Mientras que Ash, Brock y Misty aparecen en el Centro Pokémon sin recordar nada…